KANATLI HAYVAN YETİŞTİRİCİLİĞİNDE DOKSİSİKLİN KULLANIMI

Dünya genelinde  hayvansal gıdalara olan talebin artması ile birlikte besin değeri olan hayvanların yetiştiriciliği profesyonel olarak yapılmaya başlanmıştır. Bu gelişime  paralel olarak ta kanatlı hayvan yetiştiriciliği küçük aile tipi kümeslerden büyük entegrelere doğru ilerlemiş ve ülkemiz bu konuda gerekli gelişimi göstermiştir. Küçük kümeslerden entegrelere doğru üretimin büyük boyutlara taşınması enfeksiyöz hastalıkların yarattığı kayıpları ve tedavi/korunma gereksinimini de aynı oranda artırmıştır.

Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de kanatlı hayvan sağlığında çeşitli enfeksiyöz hastalıkların tedavisi ve korunmasında farklı antibakteriyel ilaçlar kullanılmaktadır. Bu antibakteriyel ilaçlardan veteriner hekimliğinde sıklıkla kullanılanlardan biri Doksisiklindir. Doksisiklin kanatlı hayvan yetiştiriciliğinde CRD (Kronik Solunum Sistemi Hastalığı) ve ORT (Ornithobacterium Rhinotracheale) ile diğer enfeksiyöz hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır.

Farmakolojik olarak Doksisiklin (a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline), tetrasiklin ailesinden, bakteri ribozomlarının 30S alt ünitesine geri dönüşümlü olarak bağlanarak aminoacyl t-RNA’nın mRNA-ribozom kompleksi üzerindeki akseptör noktasına bağlanmasını bloke ederek protein sentezini inhibe eden bakteriyostatik etkili bir antibakteriyeldir. Geniş etki spektrumu ile gram+ ve gram – aerob ve anaerob bakterilere karşı etkinlik gösterir. Bunun yanında doksisikline karşı Spiroketler, mikoplasmalar, riketsialar, Chlamidyalar ve Anaplasma türleri genellikle yüksek duyarlılık gösterir

Üyesi bulunduğu tetrasiklin grubu antibakteriyeller  ele alındığında doksisiklinin  diğer tetrasiklin derivelerine göre daha yüksek oranda yağda çözünmektedir. Bu özellik doksisiklinin biyoyararlanımını ve gastro intestinal sistemden emilimini önemli oranda artırmaktadır.  D.G.S. Burch yaptığı çalışmada tetrasiklinler içinde en yüksek biyoyararlanımın doksisiklinde olduğunu yayınlamıştır. Bu özelliği dışında doksisiklin diğer tetrasiklinlerden farklı olarak emildikten sonra dokularda hızla dağılarak uzun bir yarılanma ömrü göstermektedir (15-22 saat). Doksisiklini diğer tetrasiklinlerden ayıran bir diğer özelliği +2 ve +3 değerlikli metallerle şelat oluşturma afiinitesinin düşük olmasıdır. Özellikle +2 ve +3 değerlikli metaller ile şelat oluşumu tetrasiklin grubu antibakteriyellerin kullanımını ve biyoyararlanımını ciddi oranda etkilemektedir. Şöyleki L. Eroğlu ve arkadaşlarının yaptıkları bir yayında 250-300ml süt ile alınan tetrasiklinlerin emilimlerinin %50 oranında azaldığını belirtmişlerdir. Şelat oluşturma yüzdesi ve buna bağlı etkinlik kaybı bu denli yüksek bir ailede doksisiklin bu özelliği ile fark yaratmaktadır.

Doksisiklin kanatlılarda oral yol ile kullanıldıktan sonra hızla emilerek dokulara dağılım gösterir. Doksisiklin oral yolla alındıktan sonra tavuklarda ilk 1 saat içinde 40mg/ml plasma konsantrasyonuna ulaşmaktadır. Doksisiklinin ulaştığı bu konsantrasyon tedavisi için kullanıldığı pek çok bakteri mic (mg/ml) değerinin üstündedir. Hızlı emilim ve dağılım göstermesi yanında Doksisklin teropötik dozların 2-3 katında kullanımlarda bile güvenli olduğu yapılan yayınlar ile ortaya konulmuştur..

 

Doksisiklinin kanatlı hayvan yetiştiriciliğinde belirli doz aşımlarında güvenli olması yanında bir diğer özelliği de kanatlı hayvanların immun sistemleri üzerindeki etkisidir. Ülkemizde ve yurtdışında yapılan pek çok çalışmada kanatlı hayvan yetiştiriciliğinde kullanılan antibakteriyel ajanların kanatlıların immun sistemleri üzerinde olumsuz etki gösterdikleri ve immunsistemi baskıladıkları bulunmuştur.  Doksisiklin kanatlı sektöründe kullanılan pek çok antibiyotiğin aksine kanatlı hayvanlarda immun sistem üzerinede negatif etki meydana getirmemektedir. Y. Şanlı ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada oksitetrasiklin ve amoksisilinin  kanatlı immün sisteminde öncelikle hücresel ve buna baglı olarak da hümoral immüniteyi ileri derecede baskıladığı gerçeğini ortaya koymuşlardır. Belirtilen olumsuz gelismeleri nedeniyle, aynı çesitlerden ilaçların immün sistemi baskılanmıs veya yeterince gelismemis kanatlılarda verim artırıcı ve koruyucu sagaltım amacıyla kullanımlarının sakıncalı olabilecegi ve asılamalardan beklenen aktif immünizasyon etkinligini ciddi boyutlardavbaskılayabileceklerini belirtirken  Back ve Norberg tarafından in vitro koşullarda gerçeklestirilen deneysel bir çalışmada; sağaltım dozunda kullanılan doksisiklin’in polimorf nükleer leukositlerde kemokinesisi ve kemotaksis etkinliği üzerinde belirgin bir baskılanmanın olmadığı belirlenmiştir.

 

Doksisiklinin Kanatlı Hayvan Yetiştiriciliğinde Kullanımı:

 

Doksisiklin kanatlı hayvanlarda kolibasilloz, CRD, ORT ve bunlara bağlı şekillenen hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Bu amaçla tavuk ve hindilerde genel dozu 20mg/kg canlı ağırlıktır. Genel olarak doksisiklin içeren ilaçlar kanatlı hayvanlara içme suyu ve yam ile karıştırılarak verilebilmekteyken yapılanan çalışmalar su ile birlikte verilen doksisiklinlerin daha yüksek oranda emilim ve dağılım gösterdiğini ortaya koymuştur.

 

Doksisiklinlerin Hayvanlara İçme Suyu İle verilmesi:

 

Doksisiklinler ister toz ister hazır süspansiyon şeklinde olsun kanatlı hayvanlara uygulanırken ilk tercih içme suyu ile verilmesidir. Bu amaçla hayvanlara 2-3 saat su verilmez. Daha sonra hayvanların canlı ağırlıkları hesaplanarak içme suyu sistemine eklenerek hayvanlara uygulanır.

Yapılan çalışmalar doksisiklin uygulamalarında etkinliği belirleyen iki önemli noktaya dikkat edilmesi gerektiğini ortaya koymuştur.

 Bunlardan ilk ortamda bulunan +2 ve +3 değerlikli metallerdir. Kalsiyum, demir, magnezyum vb gibi metaller düşük oranlarda da olsa doksisilin ile şelat oluşturarak etkinliğini azaltmaktadır. F. Richard ve arkadaşları yaptıkları çalışmada tetrasiklinler ile yapılan tedavilerde ortamda bulunan kalsiyum ve magnezyum iyonlarının ilaçların emilim ve dağılımlarını etkiledikleri ve bunun sonucunda yeterli ilaç konsantrasyonu sağlanmadığını ortaya koymuşlardır. Bunun sonucunda ise hedef bakterilerin mic değerlerinde artışlar olduğunu ve bakteriyel direnç gelişimi olabileceğini belirtmişlerdir.

Genel olarak içme suyu içerisindeki +2 ve +3 değerlikli metal iyonları gözden kaçmakta ve tedavi sonucunu etkilemektedirler. Oral yolla doksisilin uygulamalarında su içerisindeki +2 ve +3 değerlikli metal kaynakları su sisteminin metal parçaları ile su içerisindeki kalsiyum ve magnezyum oranlarıdır.

Su sisteminin metal parçaları: Tanklardan nipellere kadar su sisteminde kullanılacak tüm metal ekipman burada etkin rol oynamaktadır. Son yıllarda aktif olarak kullanılan PVC boru sistemleri metal içermiyor gibi görünmelerine rağmen , bunların yapımlarında sertlik ve renk vermek için kalsit yani kalsiyum karbonat sıklıkla kullanılmaktadır. Masum gibi görünmesine rağmen PVC boru sistemleri de kalsiyum kaynağı olabilmektedir.

Su içerisindeki metaller: Türkiye genelinde iller bazında içme suyu analizleri yönünden yapılmış pek çok çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların ışığında Türkiye içme suları ve kuyu suları incelendiğinde genel olarak sert ve kireçli sular  oldukları görülmektedir. Uluslar arası standartlara göre su içerisinde +2 ve +3 değerliğe sahip kalsiyum ve magnezyum iyonlarının oranı suyun sertliğini belirlemektedir. Bu iyonların yüksek seviyede bulunması suyun sert olarak değerlendirilmesine yol açar. Uluslar arası standartlar gereği 1 Litre su içerisinde 150 - 300 mg/L CaCO3 bulunan sular sert sular olarak kabul edilmektedir.

Yukarıda da anlaşılacağı üzere kanatlı hayvan yetiştiriciliğinde oral yolla yapılacak doksisilin tedavilerinde su depolama ve iletim sistemleri ile suyun sertliği veya yapısı  bir araya geldiği zaman tetrasiklinler ile şelat oluşturabilecek kalsiyum ve magnezyum yönünden oldukça zengin bir yapı göstermektedir.

Su ve su sistemlerindeki +2 ve +3 değerlikli metal iyonları dışında doksisilin uygulamaların da diğer önemli nokta uygulamanın yapıldığı ortamın pH seviyesidir. Doksisilin ortam pH’sına göre değişen bir stabilite izlemektedir. Doksisiklinin asidik pH’larda stabilitesi artarken bazik pH’larda stabilitesi azalmaktadır.

Yukarıda anlatılanların ışığında doksisiklin preparatlarının üretimleri dikkatli yapılmalı ve uygulama sırasında stabilite ve kayıpları en aza indirgenmelidir. Toz formulasyon ürünlerde pH ayarlanması, suda tam çözünme sağlanması üretim tekniği ve teknoloji gereksinimi nedenlerden ötürü zordur. Hazır solusyon formunda doksisiklin preparatlarında ise formulasyona eklenecek pH’yı olması gereken  seviyelere çekecek yardımcı maddeler ile çözünme ve stabiliteyi sağlamak daha kolaydır. Eklenecek olan yardımcı maddeler şelat oluşumunu en az seviyeye getirerek ilacın çözülmesini ve emilimini artırırken, bulunduğu ortamın pH değerini aşağıya çekerek doksisiklinin stabil halde kalmasını sağlayacaktır.

M.D.F santos ve arkadaşları yaptıkları çalışmada içme suyuna katılan toz doksisiklinlerin çökelti oluşturduklarını tespit etmiş,  C. Vervaet ve arkadaşları ise yaptıkları çalışmada; çelik tank  ve metal su dağıtım sistemi içerisine çözdürdükleri toz doksisiklinlerde 200mg/L olarak hazırlanan çözeltinin nipellerden alınan su içerisinde 30mg/l değerine bile ulaşamadığını, uygun yardımcı maddler ile hazırlanan solüsyon uygulamaları ile yapılan deneme ve ölçümde ise bu değerin 150mg/L değerine ulaştığını belirtmişlerdir.

         Farklı ülkelerde yapılan çalışmaların ışığında 2012 yılında farklı pH değerlerinde ve farklı su sertlik değerlerinde toz ve solüsyon doksisiklin preparatlarının uygulama anında ve 24 saat sonraki  fiziksel bulguları aşağıdaki gibidir. Bu çalışmada Karadeniz bölgesinden şehir şebeke suyu ve İstanbul da marketlerde satılan içme suyu kullanılmıştır


Aynı pH değerindeki su içerisinde çözündürülen doksisiklin toz ve Peradoks Oral Çözeltinin su içerisindeki çözünme durumlarını gösteren resimler için tıklayınız.

RESİM 1

Resim 1 pH 6,5 ve 21 Sertlik derecesinde su içerisinde çözündürülmüş doksisiklin toz ve Peradoks Oral Çözelti’lerin sulandırıldıktan sonraki görünümleri. 

RESİM 2

Resim 2 pH 6,5 ve 21 Sertlik derecesinde su içerisinde çözündürülmüş doksisiklin toz ve Peradoks Oral Çözelti’lerin sulandırıldıktan 24 saat sonraki görünümleri. 

RESİM 3

Resim 3 Tokat ili şehir şebeke suyu ile çözündürülmüş doksisiklin toz ve Peradoks Oral Çözelti’lerin sulandırıldıktan sonraki görünümleri

RESİM 4

Resim 4 Tokat ili şehir şebeke suyu ile çözündürülmüş doksisiklin toz ve Peradoks Oral Çözelti’lerin sulandırıldıktan 24 saat sonraki görünümleri

 

Sonuç olarak kanatlı sektöründe toz ve solüsyon olarak hazırlanmış doksisiklin preparatları kullanılmaktadır. Etki spektrumunun genişliği, immun sistem üzerine negatif etkinliğinin olmayışı, yüksek biyoyararlanım ve düşük şelat oluşumu doksisilinleri diğer antibakteriyeller den ayırmakta ve farklı kılmaktadır. Bu denli üstün özelliklere sahip bir ürünün üretim teknolojisi ve formulasyonu da özen istemektedir. Yukarıdaki çalışmalarda da belirtildiği üzere hazırlanan ürünün etken madde özellikleri dışında uygun yardımcı maddeler ile uygun farmasötik formda hazırlanmasıda su içerisindeki çözünürlüğünü, su sistemi ve su sertliğinden etkilenmesini buna bağlı olarak ta hayvanlarda emilim ve biyoyararlanım ile bakterilerin mic değerlerini  etkilemektedir. Solusyon olarak hazırlanan doksisiklin preparatları uygun üretim metod ve şartlarını taşıdıklarında yukarıda yazan spesifikasyonları sağlamaktadır.

Su tankınıza eklediğiniz doksisiklin preparatının istenilen oranda nipellere ulaşması ve  tedavi sonucu alınabilmesi için doğru formülasyonun seçilmesi kaçınılmazdır.

 

 

Kaynaklar:

 

  1. Disposition kinetics of doxycycline in chickens naturally infected with Mycoplasma Gallisepticum      M.M. İsmail, Y.A. El-Kattan  British Poultry Science, 45:4, 550-556 (2004)

  2. Romeo C.T., Ivo S., Eugenia D., Diana B., Snejana P., Sorin P., Safety Study of Doxicycline in Broiler Chickens : Animal Science and Biotechnologies, 43:1 2010  

  3. M.D.F. Santos,  H. Vermeersch, J. P. Remon, M. Schelkens, P. De Backer, R. Ducatelle, And F. Haesebrouck  Administration of Doxycycline Hydrochloride via Drinking Water to Turkeys Under Laboratory and Field Conditions   : Poultry Science 76:1342–1348 (1997)

  4. E. Goren, W. A. de Jong, P. Doornenbal & T. Laurense (1988): Therapeutic efficacy of doxycycline hyclate in experimental Escherichia coli infection in broilers, Veterinary Quarterly, 10:1, 48-52

  5. RICHARD F. D'AMATO,* CLYDE THORNSBERRY, CAROLYN N. BAKER, AND LINDA A. KIRVEN Effect of Calcium and Magnesium Ions on the Susceptibility of Pseudomonas Species to Tetracycline, Gentamicin Polymyxin B, and Carbenicillin ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, May, 1976, p. 596-600

  6. http://www.applichem.com/en/shop/product-detail/as/doxycyclin-hyclat-ibiochemicai/

  7. A. D. Wijayantia, #, Wihandoyob, & A. W. Rosetyadewia The Comparison of Doxycycline Residue in the Meat of Broiler ChickensAdministered in Feed and Water ; Media Peternakan, December ; 175-178 (2011)

  8. Back, O., Norberg, B.; The effect of a therapeutic doxycycline concentration on polymorphonuclear leucocyte migration in vitro. Scand. J. Infect. Dis. 1984; 16, 369-372.

  9. SANLI Y., BILGILI A., FILAZI A., YARSAN E. Kanatlı Immün Sistemi Üzerine Bazı Antibakteriyel Ilaçların Etkisi*                  Tr. J. of Veterinary and Animal Sicences 23 (1999) 547-555

  10. Eroğlu L., Çalangu S., Akpir K., Alagöl F., :Antimikrobik Drogların Diğer Droglar ve Besinler İle Etkileşimleri (Aknem Dergi 1 (3); 356-374: 1987

  11. Pharmacokinetics of doxycycline in broiler chickens   A. Andon, M.R. Martinez-Larranga, M.J. Diaz, P. Bringas, M.C. Fernandez, M. L. Fernandez-Cruz, J. Iturbe, M.A.Martinez ;  avian Pathology, 23:1, 79-90 (1994)

  12. http://www.umutplast.com/urunler.asp?k=1&id=76 

  13. IMMELMAN, A. & DREYER, G. (1982) The use of doxycycline to control heart water disease in sheep. Journal of the South African Veterinary Association, 53: 23—24

  14. SHAW, D.H. & RUBIN, S.I. (1986) Pharmacological activity of doxycycline. Journal of the American Veterinary Medical Association, 189: 808—810.

  15. DORRESTEIN, G.M., BRUIJNE, J.J.D. & VULTO, A. (1991) Bioavailability of doxycycline injectable formulation in pigeons. Acta Veterinaria Scandinavica, 87: 291—292.

  16. Vervaet C.,Voorspoels J., Kiekens F., Remon J.P.; Reduced Availability of Trimethoprim/Sodium Sulfadiazin and Doxycyclin Hyclate in Drinking Water Systems, Laboratory of Pharmaceutical Technology, Ghent University, Gent, Belgium

  17. D.G.S. Burch; Pharmacokinetics-Antimicrobial Sensitivity and Resistance. The Pig Journal 52:150-165  ;

  18. DAYIOĞLU H.,  ÖZYURT M.S., BİNGÖL N.,YILDIZ C., Kütahya İli İçme Sularının Bazı Fiziksel, Kimyasal Ve Bakteriyolojik Özellikleri. Dumlupınar Ün. Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi (2004) 7