FULİMED-ATLARDA KULLANILAN EN GÜÇLÜ NSAID

Her ml'sinde 50 mg Fluniksin meglumin içermektedir
Non Steroid Antienflamatuvar (Yangı giderici.NSAID)
Anti-endotoksik (Endotoksik şoklara karşı)
Antipiretik (Ateş düşürücü)
Non-Narkotik Analjezik (Ağrı kesici)
Spazmolitik (Spazm çözücü)


Yangı Mekanizması

Yangı kardiyovaskuleri immun ve hücresel mekanizmaların birlikte meydana getirdiği bir komplekstir.Arachidonik asit metabolitleri; prostaglandinler, tromboxanlar ve prostasiklin (PGI2), yangı sırasında siklooksijenaz enziminin  uyarılmasıyla hücre zarından salgılanırlar.Asıl biyolojik öneme sahip olan prostaglandinler: PGD,PGE ve PGF dir, PGA, PGB ve PGC ise PGE nin metabolitleridir.

Yangı sırasında bakteriyel, travmatik veya kimyasal etkenler prostaglandinlerin sentezine neden olur. Klinik gözlemde yangı sırasında kızarıklık, şişkinlik, ağrı ve ateş hissedilir. Prostaglandinlerin salgılanması yangı alanındaki kılcal damarların genişlemesine dolaysıyla geçirgenliğinin artarak bölgeye daha fazla sıvı ve kan hücresinin hücum etmesine böylece bölgenin şişip kızarmasına sebep olur. Bölgedeki fazla eksudat birikimi, sinir uçlarında basınç oluşturarak ve diğer taraftan sinirsel duyarlılığı artırarak, sinir sistemini uyarıp ağrı hissine yol açar.Prostalandinler ayrıca hipotalamusta ateş merkezini uyararak seratonin salınımına  ve dolayısıyla ateşin yükselmesine yol açar.Yangı sırasında histamin, bradikinin gibi diğer doku hormonları da salgılanarak yangının oluşumuna iştirak eder.

Prostaglandinlerin Etkileri

 

  • Kardiyovaskuler sistemde damar genişlemesine yol açarak, damar geçirgenliğinin artmasına, dolayısıyla ödem ve kan basıncınındüşmesine sebep olur.
  • Başta PGI2 olmak üzere PGE1 ve PGD2' trombositlerin kümeleşmesini önler. Tromboxanlar (TxA2) ve PGE2 ise kğmeleşmelerine sebep olurlar.
  • Genel stres durumunda prostaglandin üretimi artar.Prostaglandinler fagositik aktivite ve immun yanıt için de gereklidir.Ancak yüksek yoğunluklardaki prostaglandinler, lendosit-plazma hücresi üretimini baskılayarak immun yanıtın yetersiz gelişimine sebep olurlar.
  • Soluk borusu düz kasları PGF tarafından kasılırken, PGE tarafından gevşetilir. (Fluniksin meglumin solunum yollarında PGE'yi daha  az bloke ettiği için rahatlıkla pneumonilerde kullanılır.)
  • Prostaglandinler mide salgısını azaltır (HCl ve Pepsin).Barsaklarda uzunlamasına seyreden kaslarda kasılmaya sebep olur.Mukusi su ve  elektrolitlerin çevre dokulardan bağırsağa boşalmasına yol açarlar. (Sindirim sisteminde normal durumlarda prostaglandinlerin çok küçük miktarda salgılanması, hücre koruyucu  etkilidir.)
  • Böbrek damarlarını genişletip kan akımını arttırır.Toplayıcı kanallarda antidiüretik hormonunun (ADH) yol açtığı etkiyi (suyun emilmesi) önler ve idrarı artırır.
  • Uterus hareketlerini artırırlar. Corpus luteumu eritir ve böylece progesteron üretimini önler.
  • Prostaglandinler ateş merkezini uyararak vücut sıcaklığını yükseltir.Merkezi sinir sisteminde, bakteriler hipotalamusu uyararak prostaglandin salıverilmesine neden olurlar.Perifer sinirlerde sinir uçlarının duyarlılığını artırıpi ağrı ve acı hissini artırır (22).


Etki Mekanizması

Siklooksijenaz enziminin sentezini engelleyen ilaçlar, araşidonik asidin lipoksijenaz yoluna kaymasına yol açarak prostaglandinlerin biyosentezini engellerler. Fluniksin bilinen en güçlü siklooksijenaz inhibitörü ve dolayısıyla en güçlü antienflamatuvar ajandır.

Siklooksijenaz (COX-) enziminin iki izoformu bulunmaktadır: Normalde prostaglandinlerin sentezinde rol alan COX-1 ve diğeri yangı sırasında salgılanana COX-2 (2). Kanada'da 2001 yılında yapılan bir çalışmada, NSAID ilaçların atlar üzerinde etkileri araştırılmıştır.Bu çalışmada, fluniksinin COX-1 ve COX-2'nin her ikisini, karprofen ise sadece COX-1'i inhibe ettiği beyan edilmiştir. COX-2'yi inhibe etmeyen ve sadece COX-1'i inhibe eden ilaçların atlarda daha fazla yan etki oluşturdukları saptanılmıştır (4).
 


Kortikosteroidler fosfolipaz A2'yi bloke ettikleri için, siklooksijenaz (vaskuler etkilerin oluşumundan sorumlu) ve lipooksijenaz (hücresel etkilerin oluşumundan sorumlu) enzimlerinin her iksini de bloke etmektedir(3).

Farmakokinetik ve Farmakodinamik Bilgiler

Enzim moleküllerindeki farklılıklar nedeniyle, NSAID'lerin hepsi tüm dokularda siklooksijeneaz enzimini aynı düzeyde inhibe edemezler, dolayısıyla etki güçleri ve yan etkileri açısından farklılık gösterirler.
Fluniksin amino-nikotinik asit derivatı bir NSAID'dir.Analjezik etkisi visseral ağrılarda diğer NSAID'lerle karşılaştırıldığında çok daha güçlü, daha hızlı (damar içi uygulamadan sonra 10 dakika içinde) ve uzun (30 saat) sürelidir.Atlarda ağrı kesici etkisi fenilbutazondan 4 kat daha güçlüdür (20). İngiltere'de, Royal veteriner koleji tarafından atlar üzerinde yapılan bir çalışmada, fluniksinin akut yangılarda gösterdiği farmakookinetik ve farmakodinamik tablolar incelendi.
Bu çalışmanın sonuçlarına göre, fluniksinin atılma yarı ömrü, plazmadan (T1/2beta) 3.37+/- 1.009 ve eksudatlardan (T1/2 beta)15.99 +/- 3.80 saat olarak, dağılım hacmi 0.317+/- 0.126 I/kg ve vücut kliransı (CIB) 0.058 +/- 0.004 I/kg/s olarak belirlendi. Fluniksin eksudatlarda PGE2 sentezini, serumda tromboxanların sentezini ve bradikinin oluşturduğu şişkinlikleri ortadan kaldırırken, LTB4 sentezi etkilemedi (1).
Fluniksin atlara tek IV enjeksiyon olarak 1.1 mg/kg dozda uygulandığında plazmada 24 saat sonra minimum izlenebilen limit olan 0.025 mcg/ml düzeyine iner. Uygulamadan 30 dakika  sonra maksimum kan konsantrasyonu 2.72 ug/ml'dir.

NSAID'lerin aktivite karşılaştırılması:



Kullanım alanları :

Pneumoni (özellikle pasteurella), bronkopneumoni ,bakteriyel veya viral obstruktif (tıkayıcı) solunum yolu enfeksiyonları, akut pulmoner amfizemlerde yangı oluşumunu önleyip antibiyotik tedaviyle birlikte daha kısa sürede başarı sağlar (başarı oranını %60-65 ten %90-95 çıkarır).
Akciğer kıl kurtlarının neden olduğu paraziter bronşitislerde, antelmentikle birlikte.
Kolibasilloz ve koli-septisemilere yol açan bakterilerin endotoksinlerine karşı.
Kronik yaralarda enflamasyonu kontrol altına alarak yaranın hızla iyileşmesine yardımcı olur. Yapılan bir çalışmada, peritonitise yol açan rektum yırtıkları, 8 atta cerrahi müdahale yapılmadan ilaç tedaviye tabi tutuldu. Tedavide diyet önlemler+antibiyotik (penisilin+gentamisin) + metronidazole ve oral sıvı parafinle  birlikte flunixin kullanılmıştır.
Peritonitis ve rektum yırtıkları, 8 attan 6'sında başarıyla tedavi edilmiştir (16).

Atlarda endotoksik şok vakaları: Atlarda barsak hareketlerinin yavaşlamasına ya da durmasına sebep olan etkenler, barsaktaki koliformların aşırı üremisine, gastrointestinal sistemde yangı şekillenmesine dolayısıyla damarların genişleyip geçirgenliğinin artmasına ve parçalanan bakteri toksinlerinin hızla kana geçerek endotoksik şok oluşumuna yol açar.
Fluniksinin endotoksik şokları engelleme mekanizması, prostaglandin sentezinin, damar genişlemesinin ve bakteri endotoksinlerinin yüksek dozlarda kana karışmasının önlenmesi esası dayanır.
Toksinlerin kana karışması; kan prostaglandin düzeyinin yükselmesine, perifer damarların genişlemesine, kan akış hızının azalmasına dolayısıyla merkezi sinir sistemine yeterli kan ulaşmamasına ve beyin hücrelerinde dönüşümsüz hasarlara neden olur.Fluniksin endotoksinlerin yol açtığı laktik asidoz, endotoksik şok ve kardiyovaskuler sorunları ortadan kaldırır (2,11).
Endotoksinlerin atlarda oluşturdukları şoklar, eicosanoidlerin  (yangı esnasında arachidonik asitten oluşan metabolitler) özellikle damar genişletme etkisi yüksek olan tromboxan A2 (TXA2) ve prostasiklinlerin (PGI2) sentezi aracılığıyla ortaya çıkmaktadır. Yapılan çalışmalar, bu metabolitlerin sentezinin fluniksin meglumin tarafından bloke edildiğini ve endotoksinlerin etkisinin  ortadan kalktığını gmstermiştir (5). Colorada üniversitesinde 1997 yılında yapılan bir araştırma, atlarda endotoksemilerin gelişmesini engellemek veya tedavisi için, damar içi sıvı+ geniş spektrumlu antibiyotik +flunixin meglumine kullanım protokolünü ortaya koymuştur (6).
1997 yılında yapılaan bir çalışmada, 21 ata ileus (bağırsaklarda oluşan fonksiyonel tıkanma) operasyonu öncesi 1.1 mg/kg IV fluniksin uygulandı. Fluniksin prostanoidlerin (PGE2,TXB2) sentezini etkin bir şekilde operasyon sırası ve sonrasında engelleyerek analjezik ve antienflamatuvaar etksinin yanında kardioyovaskuler değerleri de olumlu bir  şekilde etkiledi. Bu çalışmada fluniksinin prostanoid sentezini bloke ederek operasyon sırasında şok oluşumunu engellediği bildirilmiştir (15).

Her türlü kas, eklem, viseral, traumatik ve kolik ağrılar: NSAID ilaçlar arasında özellikle düşük toksisiteye sahip olan fluniksin meglumin (9) atlarda  visseral, kolit, kas, eklem ve operasyon sonrası uzun süreli analjezik etki bırakmaktadır (5,9,10,11). Fluniksin kullanılan en güçlü ve uzun etkili non narkotik ağrı kesici olup IV uygulamada 10-15 dakika içinde etkisini
göstermeye başlar. Atlarda diğer ağrı kesicilerle kontrol edilemeyen kolik ağrılarında, fluniksinin bir tek enjeksiyonu hızla etkinlik göstererek uzun süreli tedavi sağlar.
Atlar üzerine yapılan bir çalışmada üç farklı analjezik ilacın post operatif etksi incelendi.Bu çalışmada ağrı kesici ilacın tekrarlama dozu fluniksin için 12.8 +/- 4.3 saat fenilbutazon için 8.4 +/- 4.6 saat ve karprofen için 11.7 +/- 6.9 saat olarak belirlenmiştir. Bu sonuçlara göre fluniksinin analjezik etkisinin diğer ilaçlara göre daha uzun süreli olduğu belirtilmiştir (8).
Yapılan diğer bir çalışmada fluniksin ve ketoprofenin antienflamatuvar etkileri atlar üzerinde karşılaştırıldı. Bu çalışmanın sonuçlarına göre fluniksin ketoprofene göre PGE2'yi eksudatlarda daha fazla inhibe etmektedir (1).

Ateş düşürücü olarak: Enfeksiyonlarda ve ateşe yol açan hastalıklarda, flunixin meglumin vücut ısısını normale çekmek için atlarda başarılı bir şekilde kullanılmaktadır (12).

Ayak hastalıklarında: Fluniksin ayak hastalıklarının tedavisinde yangı giderici olarak başarılı sonuçlar sağlar. Teksas Üniversitesi tarafından 7 özel çiftlik ve 'Texas Veterinary Medikal Centre'de,1992-1993 yıllarında yapılan bir çalışmada, akut laminitis vakaların tedavisinde fluniksinin yaygın olarak kullanıldığını belirtilmiştir (13).

Göz hastalıkları ve kornea travmaları: Kornea stromal apseleri, kornea ülseri ve gmz ağrılarında sistemik fluniksin uygulamaları , genel antibiyotikle  birlikte çok etkin bir tedavi sağlamaktadır (14).

NSAİD kullanımında dikkat edilmesi gereken noktalar:

  • Böbrek, karaciğer ve kalp yetmezliği bulunan hayvanlarda kullanılmamalıdır.
  • Gastrointestinal ülser ve kanamalara sebep olabileceğinden, kan bozukluğu ya da ürüne karşı duyarlılığı yüksek olanlarda kullanılmamalıdır.
  • Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
  • 6 aydan küöük hayvanlarda dikkatli ve düşük dozlarda kullanılmalıdır.
  • Koşu atlarında kullanımı doping sayılmaktadır. Gaz kromatografi yöntemiyle yapılan bir çalışmada, tek enjeksiyon sonrasında, fluniksin megluminin metabolitleri 175 saate kadar idrarda izlene bilmiştir(17).
  • Ancak bu süre farklı ülkelerde kullanılan analiz yöntemleri ve aranan limitlere bağlı olarak değerlendirilmelidir.
  • Nefrotoksik ilaçlar diğer NSAİD'lerle birlikte kullanılmamalıdır.
  • NSAİD'ler fagositozun inhibisyonuna yol açar. Bu nedenle bakteriyel enfeksiyonlarda uygun antibiyotiklerle birlikte kullanılmalıdır.
  • PGE2 ve PGI2 atlarda bağırsak yaralanmalarının iyileşmesinde etkilidirler. Siklooksijenaz inhibitörleri PGE2 ve PGI2 sentezi de önlerler dolayısıyla uzun süreli kullanımı atlarda bağırsak hareketlerinin azalmasına,ağız ve bağırsak ülserlerine yol açabilir (2). Fluniksin meglumin yangı sıvılarında PGE2 ve PGI2'yi inhibe ederkeni mukozal PGE2 ve PGI2'yi daha az oranda inhibe eder. Yapılan araştırmalar önerilen dozlarda (atlarda 1.1 mg/kg) olmak koşulu ile 5 günlük uygulamada gastrointestinal kanalda ülserasyonlara  yol açmadığını göstermiştir (21).
  • Gebe hayvanlarda kortikostreoidlerin kullanılmadığı yerlerde fluniksin güvenli kullanılmaktadır. Fluniksinin, atlarda fertilizasyon sonrası prostaglandin kaynaklı uterus kasılmaları azaltarak ambriyo migrasyonunu yavaşlatabilmektedir (7).bu nedenle gebeliğin ilk 3 haftasında kullanılması tafsiye edilmemektedir.
  • Aspirin gibi NSAID'lerin siklooksijenaz enzimi baskılamaları, kan pıhtılaşma mekanizmasında önemli unsurlardan biri olan tromboxanları uzun süre (21 gün) inhibe eder. Fakat fluniksinin bu inhibisyonu uygulamadan sonra, 2 gün içinde normale döner (18).

Referanslar:

1)Landoni MF, Lees P (1995). Comparison of the anti-inflammatory actions of flunixin and ketoprofen in horses appyling PK/PD modelling.Department of Veterinary Basic Sciences, Royal Veterinary College, Hatfield, Herts , UK.Equine Vet J.1995 Jul:27 (4):247-56
2)Campbell NB, Blikslager AT (2000). The role of cyclooxygenase inhibitors in repair of ischaemic-injured jejunal mucosa in horse. Department of Clinical Sciences, College of Veterinery Medicine, Nort Caroline State University, 4700 Hillsborough Street, Raleigh
North Carolina 27606, USA. Equine Vet J Suppl.2000 Jun; (32): 59-64.
3)Lees, P.Et al (1987). Clinical Pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the horse. J.Assoc.Vet. Anaesthetists, No. 14. 1986/87: 56-87.
4)Brideau C, Van Staden C,Chan CC(2001). In vitro effects of cyclooxygenase inhibitors in whole blood of horses dogs and cats.Department of Biochemistry, Merck Frosst Centre of therapeutic Research, Kirkland, Quebec, Cabada.Am j Vet Res.2001 Nov:62 (11): 1755-60
5)Susan D.Semrad. GE, Hardee,Marilyn M.Hardee and JN Moore (1987).Low dose flunixin meglumine : Effects on eicosanoid production and clinical signs induced by experimental endotoxaemia in horses. Departments of large animal medicine and physiology-pharmacology,
 college of veterinary medicine and the department of pharmaceutics, University of Georgia 30602,USA, EQuine vet J. (1987) 19 (3). 201-206.
6)Shuster R, Traub-Dargatz J,Baxter G (1997). Survey of diplomates of Ameerican College of Veterinary Internal Medicine and the Ameerican College of Veterinary Surgeons regarding clinical aspects and treatment of endotoxemia in horses. Dep. of Clinical Sciences,
College of veterinary Medicine and biomedical Sciences, Colorada State University, Fort Colllins 80523, USA. J Am Vet Med Assoc. 1997 Jan 1;210 (1): 87-92.
7)Stout TA, Allen WR (2001). Rolfe of prostaglandins in intrauterine migration of the equine conceptus. University of Cambridge Equine Fertility Unit, Mertoun Paddocks, Woodditton Road, Newmarket, Suffolk CB8 9BH, UK. Reproduction.2001 May; 121 (5): 771-5
8)Johnson CB, Taylor PM, Young SS, Brearley JC (1993). Postoperative analgesia using phenylbutazone, flunixin or carprofen in horses .Animal Health trust.Suffolk.Vet Rec. 1993 Oct 2;133 (14): 336-8
9)Jaussaud P (1986). Flunixin and its use in horses.Ann Rech Vet. 1986;17 (4):353-62
10)Hand R, Rakestraw P, Taylor T (2002). Evalution of a vessel-sealing device for use in  laparoscopic ovariectomy in mares.Departman of Large Animal Medicine and Surgery; College of Veterinary Medicine, Texas A&M University, College Station, TX 77843-4475,
USA.Vet. Surg. 2002 May-Jun; 31 (3):240-4.
11)Clark JO, Clark TP (1999), Analgesia.Animal Health Safety and Metabolism Central ressearch, Pfizer,Groton,CT 06340-8003,USA. Vet Clin North Am Equine Pract. 1999 Dec;15 (3):705-23
12)Chang YF, McDonough SP,Chang CF, Shin KS,Yen W, Divers T (2000). Human granulocytic echrlichiosis agent infection in a pony vaccinated with a Borrelia burgdorferi recombinant OspA vaccine and challenged by exposure to naturally infected ticks. Department of
Population Medicine and Diagnostic Science, College of Veterinary Medicine, Cornell University, Ithaca, New york 14853, USA..Clin. Diagn Lab Immunol.2000 jan;7(1): 68-71
13)Slater MR,Hood DM, Carter GK (1995). Descriptive epidemiological study of equine laminitis.Department of veterinary anatomy and Public health, College of Veterinary medicine, Texas A&M University, College Station 77843-4458 USA.Equine Vet J.1995 Sep; 27 (5): 364-7
14)Hendrix DV, Brooks DE, Smith PJ, Gelatt KN, Miller TR, Whittaker C, Pellicane C, Chmielewski N (1995). Corneal stromal abscesses in the horse: a review of 24 cases. Department of small animal clinical Sciences, College of veterinary medicine, University of florida,
Gainesville 32610-0126, USA. Equine  Vet J. 1995 Nov;27(6): 440-7.
15)Gerdemann R, Deegen E,Kietzmann M, Venner M (1997).Effect of flunixin meglumine on plasma prostanoid concentrations in horses with colic in the perioperative period.Klinil fur Pferde, Tierarztlicchen Hochsschole Hannover,Dtsch Tierarztl Wochenschr. 1997 Sept;104 (9): 365-8
16)Mair TS (200).The medical management of eight horses with grade 3 rectal tears.Bell Equine Veterinary Clinic,Mereworth, Kent ME18 5GS, UK.Euine Vet J Suppl. 2000 Jun; (32):104-7
17)Jaussaud P, Courtot D,Guyot JL,Paris J (1987).Identificatiın of a flunixin metabolite in the horse by gas chromatography-mass spectormetry, INRA-ENVL research laboratory for sport equine, National School of vetrinary Medicine, Charbonnieres, France.Chromatogr. 1987 Dec 25;423:123-30
18)Cambridge, H.Et al. (1987). Influnce of non-steroidal anti-inflammatory Drugs on serum thromboxane and platelet function in the horse. British journal of pharmacology, 92, 1987 (supplement): pp. 623P.
19)Brander GC,Pugh DM , Bywater and Jenkins WL (1991). Veterinary Applied Pharmacology & Therapeutics. 5.th ed., Balliare-Tindall.
20)Higgins, AJ.Et al. (1987). Measurement of flunixin in equine inflammatory exudate and plasma by high performance liquid chromatography. Equine Vet. J., 19(4), 1987: pp.303-306.
21)Carrick JB,Papich MG,Middleton DM,Naylor JM and Townsend HGG(1989). Clinical and pathological effects of flunixin meglumine andmintstration to nenatal foals. Canadian journal of veterinary Research, 53, 195-201
Yusuf Şanlı (1999). Veteriner klinik farmakoloji ve ilaçta sağaltım ilkleri. 3.baskı.A.Ü.vet.Fak.,farmakoloi ve toksikoloji Anabilidim dalı.Özkan Matbaacılık Ltd.Şti. Ankara ISBN 975-96404-5-7.