ENJEKSİYONA HAZIR PENİSİLİN PREPERATLARI; DEPOLAMA ŞARTLARI VE RAF ÖMÜRLERİ

    

     Penisilinler, güçlü bakterisid etkileri yanında toksisiteleri nisbeten düşük olan ve sık kullanılan doğal ve yarı sentetik antibiyotiklerdir. Klinik uygulamaya girdikleri 1940'lı yıllardan beri uzun bir süre geçmiş olmasına karşın bugün hala pek çok infeksiyon hastalığının tedavisinde ilk seçenek olarak özelliğini yitirmemiş nadir antibiyotikler arasında incelenmektedir.  Bu üstün özelliklerden yeterince faydalanabilinmesi için penisilinlerin saklama koşulları ve raf ömürlerinin dikkatle takip edilmesi gerekmektedir.

 

     Penisilinler, güçlü bakterisid etkileri yanında toksisiteleri nisbeten düşük olan ve sık kullanılan doğal ve yarı sentetik antibiyotiklerdir. Klinik uygulamaya girdikleri 1940'lı yıllardan beri uzun bir süre geçmiş olmasına karşın bugün hala pek çok infeksiyon hastalığının tedavisinde ilk seçenek olarak özelliğini yitirmemiş nadir antibiyotikler arasında incelenmektedir. Etkilerini bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek ve otolitik enzimlerini aktive ederek gösterirler.
Bütün penisilinlerde temel yapı, 6- aminopenisilanik asit (6-APA) tir. Başka bir deyişle şu anda kullanılan penisilinlerin hepsi 6-APA türevidir. 6- APA bir tiazolidin halkası ve buna bağlı dörtlü beta laktam halkasından oluşur. Bu yapıya çeşitli türevlerde değişik yan zincirler bağlıdır. Antibakteriyel etki için beta laktam halkası olması koşuldur. Yan zincir ise büyük ölçüde antibakteriyel spektrumu ve farmakolojik özellikleri belirler.

      Penisilin düşük molekül ağırlığına sahip (300 Dalton) bir haptendir. Canlı organizmada bir makromoleküle ( genellikle proteinler) bağlanarak immunogenik hale gelir. Penisilinin beta laktam halkası kovalent bağlarla proteinin lysin kalıntısına bağlanır ve penislillol grup formasyonu şekillenir.

      Penisilinler kuru toz formda oldukça stabildir. Uygun saklama koşullarında türlere göre 3-5 yıllık raf ömrüne sahiptirler. Penisilin G’nin ( benzil penisilin) kendisi ve prokain yada benzathin tozları beşeri hekimlikte  vial içinde toz formda bulunur ve özel sulandırma sıvısı ile sulandırıldıktan sonra enjeksiyon amacıyla kullanılır. Toz formların enjeksiyona hazır hale getirilmesi için tamponlu su ile hazırlanmış çözelti yada süspansiyonları, oda sıcaklığında 24 saat içinde etkinliğini yitirir. Toz haldeki Penisilin G ve tuzları farmakopilere göre sulandırıldıktan sonra 2-8 dereceler arasında 1 hafta süre ile saklanabilir. Farmakopiler hayvan sağlığında kullanılan su bazlı süspansiyon formda, penisilin G benzil, penisilin G prokain kombinasyonları yada penisilin G benzathin de içeren 3’lü kombinasyon halindeki uzun etkili enjeksiyonluk penisilinler için saklama şartlarında 2- 8 derecelik sıcaklık aralığını önermişlerdir. Ayni durum penisilin G tuzları ile streptomisin içeren diğer enjeksiyona hazır veteriner ilaçları için de geçerlidir.

ENJEKSİYONLUK PENİSİLİN G (Benzil,  Prokain yada benzatin ) USP’YE GÖRE ÇEŞİTLİ SULU ORTAMLARDAKİ STABİLİTE DURUMLARI

 

 

Enjeksiyonluk steril su

Isotonik

Sodyum

Klorür

M/6 Molar

Sodyum

Laktat

Solusyonu

5%

Dextroz suda 

5%

Dextroz  0.45% NaCl çözeltisinde

10%

Invert

şeker

Laktat

Ringers

Solusyonu

 

ODA SICAKLIĞI  (25° C)

 

24 saat

24 saat

 24 saat

 24 saat

 24 saat

 24 saat

 24 saat

 

BUZDOLABI (4° C)

7 gün

7 gün

 7 gün

 7 gün

 7 gün

 7 gün

 7 gün

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

      Buzdolabı ısısı olarak belirlenen ortam haricinde, oda sıcaklığında ( 15 – 25oC) muhafaza edilen penisilinlerin polimer formasyonları yada konjugasyon ürünleri geliştirdiğini, belirtilen durumdaki penisilin ilaçların alerji anafilaksi riskini artırdığı bildirilmiştir.
 

     Benzil penisilinin ana degradasyon ürünü benzil penisilloik asittir. Sulu çözeltilerinin oda sıcaklığında 24 saat bekletilmesi degradasyon ürünlerinin artmasına ve buna bağlı immunogenik reaksiyonların da artışına neden olur.
      Ülkemizde penisilin G (benzil penisilin)  prokain yada benzatin tuzlarını  içeren parenteral ve meme içi uygulamaya yönelik 50’nin üzerinde ruhsatlı penisilin preperatları bulunmaktadır.  Bu ilaçların çoğunluğu ithaldir ve yarısından fazlası enjeksiyona hazır süspansiyon formundaki penisilin preperatlarıdır. Ülkemizde enjeksiyona hazır penisilin  içeren ilaçların saklama şartları ve raf ömürlerine yönelik ciddi bir karmaşa gözlenmektedir. Etiket bilgilerinde, enjeksiyona hazır penisilin preperatlarının depolama şartları 15-25 oC olarak bildirilmektedir. Hatta aynı ithal ürünün Avrupa, Avusturalya hatta Yeni Zelenda’daki etiket bilgilerinde muhafaza şartları 2 -8oC olarak bildirilmişken ülkemizdeki  aynı ilacın oda sıcaklığında saklanabileceği belirtilmektedir. Enjeksiyona hazır penisilinlerin saklama şartları ile pazarlandığı ülkenin standartları arasında bariz farklılıklar göze çarpmaktadır. Örneğin  İngiltere’de 2-8 oC’de saklanan aynı ürün, Polonya’da 6 – 15 oC’de, bazı Asya ülkelerinde 15oC’nin altındaki ısılarda,  ülkemizde ise 15 – 25 oC’de saklanabilmektedir. Bazı penisilin preperatlarında saklama şartları için 15 oC’nin altındaki ısılarda saklanması belirtilse de klinik ve eczanelerde hatta depolarda ilaçların oda sıcaklığında saklandığı gözlenmektedir.
       Sonuç olarak penisilinlerin enjeksiyona hazır formları genellikle su bazlı süspansiyonlardır. Her ne kadar mamul ürün koruyucu maddeleri içerse de su ve /veya rutubet  penisilinlerde hidrolize neden olmaktadır.
Ülkemizde enjeksiyonluk penisilinlerle ilgili diğer bir çelişkili durum da raf ömürlerinde gözlenmektedir. Örneğin aynı ithal ürünün pazarlandığı diğer ülkelerde (Avrupa) raf ömrü 12 yada 18 ay olarak bildirilmişken, ülkemizde 24 -  36 aya kadar uzayabilmektedir. Etiket bilgilerinde beyaz yada krem olarak belirtilen süspansiyon renklerinde de limon sarısından turuncuya kadar değişen renklenmeler meydana gelmektedir. Yani ülkemizde de pazarlanan bir ithal enjeksiyonluk kombine penisilin süspansiyonunun 2-8 derecede saklanması koşulu ile 18 ay olan İngilteredeki  raf ömrü, ülkemizde oda sıcaklığında saklanarak 24 yada 36 ay olabilmektedir. Penisilinlerin gerçekte olması gereken raf ömrünün tamamlanması, ki saklama koşullarının uygunsuzluğu gerçek raf ömrünü kısaltır, sadece potens kaybına neden olmaz. Standart uygulama dozunda enfeksiyonun tedavi edilememesi dışında çok daha büyük risk taşıyan unsur, alerji anafilaksi riskidir ki öldürücü sonuçlar doğurabilir. Zira sadece penisilin alerjisi değil prokain alerjisi de gelişebilmektedir.
Ülkemiz ılıman iklim kuşağındadır. Oda sıcaklığı olarak belirtilen 15-20 oC’nin dahi enjeksiyonluk penisilin süspansiyonları için elverişli olmadığı tüm farmakopilerde belirtilmektedir. Penisilinlerin enjeksiyona hazır süspansiyonları beşeri hekimlikte  buzdolabında saklanmasına rağmen, hayvan sağlığına yönelik üretilen ilaçların oda sıcaklığında saklanması ve uzun raf ömrü olabileceğinin iddia edilmesi yanıltıcı bir yaklaşımdır.  

 

Kaynaklar:
1- Cleveland Clınıc Journal Of Medıcıne Volume 70 • Number 4 Aprıl 2003
Penicillin allergy:Consider trying penicillin again
2- Am J Hosp Pharm. 1979 Feb;36(2):209-11. Stability of oral liquid penicillins in unit dose containers at various temperature es.
3- Biochem Pharmacol. 1988 Nov 1;37(21):4121-8. Drug-protein conjugates--XVII. The effect of storage on the antigenicity and immunogenicity of benzylpenicillin in the rat.
4- Handbook of Injectin Drugs, Lawrence A Trissel. 7.th Ed
5- CURRENT SCIENCE, VOL. 87, NO. 12, 25 DECEMBER 2004 A. D. Deshpande, K. G. Baheti and N. R. Chatterjee Degradation of b-lactam antibiotics
6- http://www.elephantcare.org/Drugs/penicilg.htm
7- http://www.usp.org/pdf/EN/veterinary/penicillinG.pdf
8- http://www.vmd.gov.uk/espcsite/documents/141389.doc
9- http://www.vmd.gov.uk/espcsite/documents/141401.doc dosyasının html Synulox inj.
10- http://www.vetpharm.unizh.ch/perldocs/index_v.htm
11- http://www.vetpharm.unizh.ch/perldocs/index_v.htm
12- http://www.usp.org/pdf/EN/veterinary/penicillinG.pdf
13- http://www.unhcr.org/cgibin/texis/vtx/publ/opendoc.pdf
14- http://www.vmd.gov.uk/espcsite/Documents/139703.doc