AMİNOGLİKOZİD ANTİBİYOTİKLER ÇOK YÖNLÜ ETKİNLİKLERİNDEKİ YENİ GELİŞMELER VE GENTAMİSİN

Dr.Gülçin KESKİN

 

 İlk aminoglikozid antibiyotik streptomisinin 1944 yılında keşfinden itibaren aminoglikozid serisi antibiyotiklere yenilerinin eklenmesi günümüze değin devam etmiştir. Ancak hala gentamisin ve diğeraminoglikozidlerin bakteri hücresini nasıl öldürdüğüne dair açıklanamayan noktalar mevcuttur.
  Aminoglikozid antibiyotikler arasında antibakteriyel etki spektrumu açısından önemli farklılıklar vardır.Genel olarak gentamisin, tobramisin, amikasin,netilmisin, isepamisin, dibekasin ve arbekasin gibi daha yeni aminoglikozidler, streptomisin ve kanamisin gibi eski olanlara göre daha geniş antibakteriyel spektrum gösterirler. Örneğin, yeni aminoglikozidlerden gentamisin, Serratia spp.'ye karşı tobramisinden daha güçlü aktivite gösterirken, Pseudomonas aeruginosa'ya karşı tobramisin daha yüksek aktivite gösterir.
  Aminoglikozid antibiyotikleri nefrotoksisite ve ototoksisite riskleri veya aminoglikozid dirençli bakterilere rağmen, çeşitli enfeksiyonların sağıtım ve korunmasında değerli ve rakipsiz ilaçlardır. Konsantrasyona bağlı bakterisidal etkinlikleri, post antibiyotik etkinlikleri, uygun farmakokinetik özellikleri ve diğer antibiyotiklerle sinerjistik etkileşimleri kullanımlarının gelecekte de uzun sure devam edeceğinin garantisidir.
  Beta-laktam antibiyotiklerden farklı olarak, aminoglikozidlerin bakterisidal aktivitesi, bakteri sayısı ya da bakterisidal konsantrasyonuna bağlı olarak değişir. Dolayısıyla aminoglikozid konsantrasyonu arttıkça bakterisidal etkinliği de artar.
  Aminoglikozid antibiyotiklerin diğer önemli özellikleri post antibiyotik etkinlik sergilemeleridir. Bir başka ifade ile bakteri aminoglikozid antibiyotikle kısa bir süre temas ettikten sonra antibiyotik ortamdan uzaklaştırıldığında dahi bakteri ölür. Aminoglikozidlerin en önemli avantajlarından kabul edilen beta-laktam antibiyotiklerle sinerjistik bakterisidal etkileşimleri,  bakteri hücre duvarı yapısının bozulması nedeniyle duvar geçirgenliğinin artması ve hücre içine girişlerinin hızlanmasıyla olur.
Konsantrasyona bağlı yüksek etkinlik ve post antibiyotik etkinlik kombinasyonun tedavi edici özelliklerini mükemmelleştirirken, özellikle streptomisinde nefrotoksiste ve  ototoksiste riskini de beraberinde getirebilmektedir. Enterokoklarda laktam-aminoglikozid sinerjizması iyi gözlenmektedir. Ancak aminoglikozidler Enterobacteriaceae familyasından dirençli bakteriler ve Pseudomonas aeruginosa dahil Gram negatif bakterilerden kaynaklanan enfeksiyonlarda antipseudomonal penisilinlerle birlikte kullanılmaktadır.Bu uygulama sadece sinerjistik etkileşim etkileşim yararı sağlamakla kalmayıp, penisilin direncinin gelişimini önlemekte de yararlı bulunmuştur. İdrar yollatı enfeksiyonlarında gentamisin damar içi bir kez uygulanması, antibiyotiğin tamamının böbreklerden atılması nedeniyle sağıltımda yeterli olmaktadır.

AMİNOGLİKOZİDLERİN ETKİ MEKANİZMASI

  Aminoglikozid antibiyotiklerin etki mekanizmlaı hakkında en iyi bilinen özellikleri bakteriyel ribozomlara bağlanarak protein sentezini inhibe ettikleridir. Gentamisin gibi deoksistreptamin içeren aminoglikozidler, ribozomlarda sadece 30S' ye bağlanmakla kalmayıp diğer alanlara da bağlanır ve bakteri membran stabilitesini bozarlar. Çok yönlü mekanizmaları nedeniyle gentamisine karşı bakteriyel direnç, streptomisine karşı olandan çok daha yavaş şekillenir.Aminoglikozidlerin bakterisidal etkinliklerinin sebebi, aktif taşıma ile hücre içinde hücre dışından daha yüksek konsantrasyona ulaşma özelliklerine bağlanmaktadır. Aynı şekilde post antibiyotik etkinlik de bakteri hücresine yüksek miktarda giren antibiyotiğin varlığıyla açıklanmaktadır.Serumdaki konsantrasyon minimum inhibitör düzeyin altına düştüğünde dahi bakteri hücresine giren yüksek antibiyotik miktar nedeniyle bakteri üremesi baskılanmaya devam etmektedir. Bu nedenle hızlı serum yanlanma ömürlerine rağmen günlük tek doz gentamisin uygulanması yeterli bulunmuştur. Beşeri hekimlikte tek doz damar içi uygulamanın kontrollü salınımı, gentamisin preparatlarıyla eşit sağıtım olanağı sağladığı gözlenmiştir. Anaerobik bakterilerin aminoglikozidlerden etkilenmemesi; oksijensiz  ortamda aktif taşınma mekanizmasının işlememesi nedeniylei hücre içine yeterli antibiyotiğin girememesi şeklinde açıklanmaktadır.

GENTAMİSİN ENDİKASYON ALANLARI


  Gentamisin enjeksiyonluk aminoglikozidler arasında düşük toksisite riski ve tedavi maliyeti nedeniyle beşeri ve veteriner hekimlikte en fazla tercih edilen aminoglilozid antibiyotiktir.
  Başta üriner ve genital sistem enfeksiyonları olmak üzere sindirim sistemi, solunum sistemi enfeksiyonları, pneumoni, kistik fibrosis, peritonitis, endokarditis,bakteriemi ve sepsis vakalarında yaygın kullanım alanı bulurlar.

KULLANIM ŞEKLİ-DOZ:

 

 Kas içi ve damar içi yolla uygulamada doz; Gentamisin için kullanım dozu, genel olarak vücut ağırlığı göz önünde bulundurularak hesaplanır. Günde 3-7 mg/kg canlı ağırlık olacak şekilde total doz bir ya da ikiye bölünerek uygulanır.Düşük doz (3-4 mg/kg) alt üriner sistem enfeksiyonlarında tercih edilirken, yüksek dozlar (5-7 mg/kg) hayati tehdit oluşturan pneumoni, endokarditis gibi enfeksiyonlarda uygulanır. Parenteral tedavi yüksek riskli enfeksiyonlarda klinik iyileşme gözlenmesinden sonra 1 gün daha devam edilmelidir.

GENTAMİSİN TEDAVİ MALİYETLERİ


  Ülkemizdeki gentamisine duyarlı mikroorganizmaların oluşturduğu enfeksiyonların sağıtımında da gentamisin en ekonomik tedavi seçeneklerinin başında gelmektedir. Enjeksiyonluk gentamisinler ilk kullanıma sunulduklarında 10 mg/ml ya da 20 mg/ml'lik dilüe formlar halinde 8 saat arayla uygulamaya elverişli ambalaj biçimlerinde kullanılmaktaydı.Üretim teknolojileri geliştikçe beşeri hekimlikte 40 ve 80 mg/ml'lik, günde tek uygulamaya yönelik konsantre formlar üretildi.Veteriner hekimlikte ise başlangıçta50 mg/ml, sonrasında 100 mg/ml olarak üretilen ve günde 2 uygulama şeklinde önerilen enjeksiyonluk gentamisinler günümüzde 150-200 mg/ml şeklinde konsantre edilerek günde bir uygulama yapmaya elverişli farmasotik şekillere dönüştürülmüştür.Konsantre formlar hem gereksiz enjeksiyon ve stres oluşumunun önüne geçmekle hem de günlük gerekli dozun tek enjeksiyonla uygulanmasına imkan vermektedir.Dolayısıyla hem ilaç hem de emek bazında ekonomiktir.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ


  Gentamisin diğer aminoglikozid antibiyotikler, furosemid, amfoterisin B, polimiksin B, vankomisin, sefalotrin ile birlikte kullanılmları durumda böbrek ve iç kulak üzerindeki toksik etki artar.Gentamisin ampisilin sodyum, heparin sodyum, sefapirin sodyum  ile kullanılmamalıdır.Beta laktam antibiyotiklerle birbirine karıştırılarak kullanıldığında gentamisin inaktif hale gelebilir.Bu
nedenle birbirine karıştırılarak kullanılmamalıdır.

Kaynaklar
-Ali Kanbar, Elias Rahal, Ghassn M.Matar vitro Inhibition of the Expression of E.coli 0157:h7 Genes Encoding the Shiga like Toxins By Antimicrobial Agents: Potential use in the treatment of
 human infections 2003 the journal of applied research in clinical and experimental therapeutics volume 3 , number 2
-Segei B, Vakulenkot and Shahriar Mobashery 2003 Versatility of aminoglycosides and prospects of their future departments of chemistriy, pharmacology, and biochemsitry and molecular biology,
Wayne state university vol.16,
-Krishnan L, George SA, 1997 Gentamisin Therapy in preterms; a comparison of two dosage regimens.Indian Pediatr.Dec;34(12):1075-80.
-H Richard Adams 2001 Veterinary Pharmacology and Therapeutics.Blckwell Publishing 8.Ed,
-Michel Lebrun, Louis Grenier, Pierrete Gourde,michel G, Bergeron, Gaston Labrecque, Denis Beauchamp 1999 Efdectiveness and Toxicity of gentamicin in an Experimental
model o pyelonephiritis: Efect of the time of administration antimicrob agents chemother. May ; 43(5): 1020-1026.
-Leonard Leibovici, Liana Shraga,, SteenAndreassen, 199; How do you choose antibiotic treatment? BMJ; 318:1614-1618